Міоклонус-епілепсія MERRF: причини, діагностика, лікування

Патогенез міоклонус-епілепсії MERRF

Мітохондрія генерує енергію для клітинних процесів, виробляючи АТФ у процесі окисного фосфорилювання. Магістраль окисного фосфорилювання формують п’ять комплексів ферментів, з I по V.

За винятком комплексу II, певні компоненти кожного комплексу кодуються мтДНК. а інші ядерним геномом. мтДНК кодує 13 поліпептидів комплексів окислювального фосфорилювання, а також 2 рРНК і 22 тРНК.

При міоклонус-епілепсії MERRF зазвичай найбільш сильно знижується активність комплексів I і IV. Мутації тРНК лізину (tRNAlys), пов’язані з міоклонус-епілепсією MERRF, зменшують кількість молекул tRNAlys в мітохондріях на 50-60%, тим самим зменшуючи ефективність трансляції, так як кожен кодон лізину приводить до її завершення в 26% випадків. Оскільки комплекси I і IV складаються в основному з компонентів, що синтезуються переважно в мітохондріях, вони уражаються найбільш сильно.

Види патології мітохондріальної ДНК. Представлений ділянка відповідає за розвиток міоклонус-епілепсії з рваними червоними волокнами MERRF

Кожна мітохондрія містить безліч молекул мтДНК, а кожна клітина містить численні мітохондрії, таким чином, у клітці можуть міститися як нормальні молекули мтДНК, так і аномальні в різних співвідношеннях; отже, експресія фенотипу міоклонус-епілепсії MERRF в будь-якій клітині, органі і, в кінцевому рахунку, у хворого, залежить від загального зниження можливостей окисного фосфорилювання.

Поріг для експресії небезпечного фенотипу залежить від балансу між попитом і пропозицією. Цей поріг змінюється з віком і відрізняється у різних пацієнтів, систем органів і тканин.

Поріг експресії фенотипу міоклонус-епілепсії MERRF в конкретній тканини, гетероплазматической за tRNAlys, може перевищуватися за рахунок накопичення мутацій в нормальних молекулах мтДНК або за рахунок збільшення частки мутантних молекул. Порівняно з ядерної, мтДНК має в 10 разів більш високий показник мутирования; це може бути пов’язано з впливом високої концентрації вільних кисневих радикалів при окисному фосфорилюванні, недоліком захисних гістонів або неефективної репарацией ДНК.

Оскільки мтДНК не має інтронів, всі мутації зазвичай впливають на кодують послідовності. Відповідно до цієї підвищеною частотою мутацій спад ефективності роботи мітохондрій наростає з віком, і, по мірі виснаження резервів активності окисного фосфорилювання, прояв дефектів в ланцюзі окисного фосфорилювання стає досить імовірним.

Збільшення пропорції мутантних молекул мтДНК може бути викликане і комбінацією спадкування, переважної реплікації мутантної мтДНК і відбору. По-перше, діти гетероплазматических матерів мають різні пропорції генотипів мтДНК з-за реплікативної сегрегації, тобто довільного розбіжності мітохондрій в ході збільшення числа овогониев, особливо з-за мітохондріального «пляшкового горлечка», що виникає в ході овогенеза.

По-друге, так як гетероплазматические клітини в організмі піддаються митозу, співвідношення генотипів мтДНК у дочірніх клітинах також змінюється порівняно з батьківськими клітинами знову завдяки реплікативної сегрегації. По-третє, оскільки зміни співвідношення генотипів мтДНК впливають на клітинний фенотип, мтДНК піддається сильному тиску відбору; це тиск розрізняється в різних тканинах і призводить до різних популяцій мтДНК у різних тканинах у однієї людини. Таким чином, передача мтДНК як між клітинами, так і між поколіннями, відповідає принципам популяційної генетики.

Фенотип і розвиток міоклонус-епілепсії MERRF

Класичний фенотип міоклонус-епілепсії MERRF включає міоклонус-епілепсію та мітохондріальну міопатію з «рваними» червоними волокнами. Інші ознаки — аномальні реакції викликані стовбура мозку, нейросенсорна приглухуватість, атаксія, дисфункція нирок, цукровий діабет, кардіоміопатія і деменція. Початок симптомів може бути в дитинстві або дорослого життя, а перебіг хвороби може бути повільно або швидко прогресуючим.

Оскільки генетика мтДНК відповідає кількісним та ймовірнісним принципам, клінічні симптоми у уражених родичів змінюються за своїм проявів і тяжкості і не мають легко визначається клінічного перебігу. Відсутність «рваних» червоних волокон у зразку біоптату м’язів не виключає міоклонус-епілепсію MERRF.

В межах однієї родоводу фенотипом зазвичай добре узгоджуються зі ступенем дефіциту окисного фосфорилювання, але кореляція з відсотком мутантних молекул мтДНК у скелетних м’язах потребує уточнення з зміною віку.

В одній родоводу юнак з 5% нормальних молекул мтДНК у скелетних м’язах мав виражений клінічний і біохімічний фенотип; інший юнак з 15% нормальних молекул мав нормальний фенотип, а літній чоловік з 16% нормальних молекул мав важкий фенотип.

Цей випадок підтверджує, що симптоми прогресивно накопичуються в міру подолання порогу можливостей окисного фосфорилювання в конкретному органі і що пов’язане з віком зниження рівня окисного фосфорилювання грає критичну роль в прояві і розвитку симптомів.

Особливості фенотипічних проявів міоклонус-епілепсії MERRF.

• Вік: від дитинства до дорослого віку

• Міопатія

• Деменція

• Миоклональные напади

• Атаксія

• Глухота

Лікування міоклонус-епілепсії MERRF

Лікування міоклонус-епілепсії MERRF — симптоматичне і паліативне. В даний час специфічна терапія відсутня. Більшість пацієнтів отримує коензим Q і L-карнітин з метою оптимізувати активність комплексів окисного фосфорилювання.

Ризики спадкування міоклонус-епілепсії MERRF

Ризик для дітей хворих чоловіків дорівнює нулю, оскільки, з одним відомим винятком, діти не успадковують батьківську мтДНК. Ризик для дітей хворих або здорових жінок з мутацією MERRF неможливо точно оцінити методами пренатальної діагностики, оскільки критичні параметри, що визначають розвиток хвороби у дитини (репликативная сегрегація, уражена тканина і соматичні мутації мтДНК), заздалегідь передбачити неможливо.

Аналогічно молекулярне тестування зразків крові у членів сім’ї, які перебувають у групі ризику, ускладнюється двома загальними проблемами. По-перше, з-за реплікативної сегрегації і тканинного відбору мутація може бути не виявлена в крові; отже, негативний результат не виключає члена сім’ї як носія мутації мтДНК. По-друге, з-за реплікативної сегрегації позитивний результат не дає можливості передбачити ні кількість мутантних молекул мтДНК в різних тканинах, ні очікувану тяжкість хвороби.

Приклад міоклонус-епілепсії MERRF. Р. С. 15-річний хлопчик, направлений у клініку нейрогенетики у зв’язку з підозрою на міоклонус-епілепсію; його электроэнцефалограмма характеризувалася спалахами повільних хвиль і комплексами піків. До появи нападів він був здоровий і розвивався нормально.

У сімейному анамнезі відзначено дядько по матері, помер від недіагностованого м’язового захворювання в 53 роки, тітка по матері з прогресуючою деменцією, з розвитком атаксії в 37 років та 80-річна бабуся по матері з глухотою, цукровий діабет і дисфункцією нирок. При огляді виявлені загальна м’язова слабкість, миоклонусы і атаксія.

Початкове обстеження виявило нейросенсорную приглухуватість, знижену швидкість проведення по нервах і злегка підвищені рівні лактату в крові і спинномозкової рідини. В результаті подальшої біопсії м’язів виявлені аномальні мітохондрії, недостатнє фарбування на цитохромоксидазу і «рвані» червоні м’язові волокна з субсарколеммальными мітохондріями, окрашиваемыми в червоний колір барвником Гоморі.

Молекулярне тестування зразка біопсії скелетних м’язів на мутації в митохондриальном геномі (mtDNA) в 80% мтДНК м’язів виявило гетероплазматическую мутацію (8344G>A, ген tRNAlys), раніше описану в зв’язку з MERRF. Подальше тестування зразків крові матері, тітки й бабусі по матері підтвердило, що вони також були гетероплазматическими по цій мутації. Повторний аналіз матеріалів розтину померлого дядька дозволив виявити «рвані» червоні волокна у деяких групах м’язів. Лікар сказав членам сім’ї (сибсам пацієнта і його матері), що вони можуть бути явними або прихованими носіями небезпечної мутації мтДНК, порушує процеси окисного фосфорилювання. Однак інші члени сім’ї не зважилися пройти обстеження на мутацію.